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冷冻干燥设备整体方案供应商
前言
市场上绝大部分冻干产品，不能简单地与标准注射器组合，因为它们在给药前需要一个复溶的步骤。但对于家庭护理和紧急使用的情况下，人们还是期望减少操作步骤和使用专业性的要求。在这种需求之下，双腔系统Dual chamber system (DCS)便能提供更优的选择，其允许就地复溶和给药。由于已获批准的生物制药产品中冻干剂型占比也很高，因此DCS预计将呈上升趋势，并有可能成为急救和家庭护理市场的首选产品。然而，直到今天，由于双腔结构在可制造性、产品配方和产品稳定性方面的挑战和限制，以及经济方面的考虑，市场上只有少数产品。
双腔预充针
双腔预充针是常规预充针的一种扩展，其在常规预充针里设计出了两个腔室，一个腔室存放冻干后的活性成分，另一个腔室注有相配套的稀释溶液。这种设计优点与水剂预充针相似，同时保留了冻干制剂易于保存的优势。
在使用时，推动芯杆活塞，用压力将中心胶塞压过筒壁上的旁通通路，使得稀释溶剂通过“通路”流进冻干制剂所处的腔室内，然后混合使用。
冻干技术应用
真空冷冻干燥，简称冻干，是指在真空条件下，固态物料不经过液相直接升华为气态进行干燥的过程。在冻干的过程中，溶剂直接由固态升华为气态，因此不会破坏溶质原有的化学结构和形态。具有生物活性的材料在重新溶解后，仍能恢复冻干前的构象和生物学功能。因此，冻干是一种对被干燥物质性质影响小、且安全的干燥方法。
其生产流程，大致如下图：
针对这种生产流程，由于双腔预充针的特殊构造，瓶体与板层接触面很��，使其冻干制剂在冻干过程中，所需的能量更多是通过对流和热辐射，而非热传导，在不同阶段能量来源大致如下：
预冻：对流>热辐射>传导
干燥：热辐射>对流>传导
这也就意味着其制品冻干温度间接受冻干机板层温度控制。
当然，可以通过给双腔预充针装上套筒或其它套装，使其针管筒壁与金属套筒接触，从而加大热传导对工艺的影响，整个过程设计应保证工艺的无菌性。另外，也有稍有不同的生产流程(针筒封盖与冻干机板层接触)：
此种方式下，双腔预充针降温速率仍然比常规西林瓶要慢，约40%，并且最终预冻温度比板层高8.2摄氏度。
因此，在工艺摸索时建议尽可能将 “设计空间”的概念在研发、放大及转移上进行应用，了解包材规格(不同供应商)、药液(成分、灌装量)以及工艺参数对产品最终属性的影响。
双腔系统DCS顶部腔室中的冻干产品，其生产过程有两种形式：
1.“针向上needle-up”
相对传统的生产形式，基于包材先需要清洗、灭菌、硅化，之后通过玻璃针筒桶开口端插入中间柱塞胶塞，将DCS翻转，使其头部始终朝上，将需要冻干的产品通过DCS头部灌装进相应腔室内，显然这就需玻璃容器顶部有相对较大的开口，而不能使用带有例如鲁尔锥头这样小口径的玻璃针筒。再将其放置在承托容器内，例如定位桶Puck 或 装载匣 Magzine (如下图)，然后转运至冻干机内冻干。冻干完成后通过板层将顶部密封盖压封，进到下一稀释剂灌装工序。
2. “针向下needle-down”
这种基于目前常见的RTU包材形式的PFS生产模式，在整个生产过程中，DCS无需翻转，即灌装需冻干的药液后，直接玻璃针筒放入特制承托容器内，再进入冻干机完成冻干工艺。
无论上述哪种形式的生产流程，其都会用到不同形式的承托容器，承托容器设计不仅是考虑DCS转运时的稳定性，而且更主要的是加大DCS玻璃筒和冻干机板层的接触面积，从而最大程度地提高热传导效率。这是因为无论哪种形式，DCS玻璃筒与板层的接触面积都是极为有限，导致其冻干工艺明显区别于西林瓶的冻干。换句话说，承托容器的设计和材质选择与DCS在冻干过程中的热传导效率有直接关系。
产品现状
市面上常见的DCS有两种，预充针PFS和卡式瓶，二者主要区别在其顶部密封设计(head closure design)。
下表列了市场上的13种在售DCS产品，其中有5种是双腔注射器，而另外8种是双腔卡式瓶，但这不代表注射器或卡式瓶的选择有任何所谓的趋势。
结语
目前市场上只有少数企业提供双腔系统的冻干产品，且由于预充针或卡式瓶的容积限制，绝大部分产品装量在1ml~5ml，但不可否认，这种给药形式便于家庭护理和紧急用药，应该仍有很大的潜在市场等待去挖掘。
另外，现在的生产形式都会因为依靠传统冻干工艺，即依靠装载板层的冻干机进行生产，使其整个工序还是显得过于复杂。
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